اسمي أنطونيو ولدي ضمور عضلي في العمود الفقري (SMA ، للأصدقاء). عندما ولدت منذ ما يقرب من نصف قرن ، كان متوسط عمري المتوقع بضع سنوات. ولقد “لمست” مرض تنكسي عصبي نادر ، وهو أحد الأمراض الوراثية المرتبطة بارتفاع معدل الوفيات.
ما يحدث ، أوضح ببساطة ، هو العصبونات الحركية الخاصة بي (“الكابلات” التي تربط الحبل الشوكي بالعضلات) تتدهور تدريجياً وتموت في النهاية.
لقد وضعني على كرسي متحرك معظم حياتي. وبمرور الوقت ، يمكن أن تؤدي إصابة عضلات الجهاز التنفسي إلى نتيجة مميتة.
لكن كوني عالمة ، بالإضافة إلى كل ما سبق ، اكتشفت أن ضمور العضلات الشوكي هو أجمل مرض في العالم. على المستوى الجزيئي.
SMA هو مرض وراثي ناتج عن طفرة أو فقدان جين يسمى SMN1.
إذا كان لدى والدنا وأبينا النسخة المحورة (يمتلك كل منهما نسخة من النسختين) ، ولم يحالفنا الحظ في وراثة هاتين النسختين المعيبة ، فلدينا SMA.
يحتوي هذا الجين على معلومات توجه بناء بروتين يسمى SMN. يأتي اسمها من الأحرف الأولى موحية للغة الإنجليزية بقاء العصبون الحركي (بقاء العصبونات الحركية)ويؤدي وظائف مهمة جدًا في أجسامنا.
حقا، بدون SMN ، لا تستطيع الخلايا العصبية الحركية البقاء ، أو لديها القدرة على الحياة.
وذلك لأن هذه الخلايا ضرورية لعمل حركات العضلات ، بما في ذلك الحجاب الحاجز أو الحنجرة ، والتي تسمح لنا بالتنفس وتناول الطعام.
ولكن كيف يعيش مرضى ضمور العضلات الشوكي؟ حسنًا ، لأن الجينوم البشري يحتوي على جين ثانٍ يسمى SMN2 ، مما يجعل من الممكن صنع نفس بروتين SMN. SMN1 و SMN2 متطابقان تقريبًا ، لكن SMN2 يختلف بخمسة ، أو نيوكليوتيدات ، من أكثر من 40000 حرف تشكل هذه الجينات.
وجود جينات متطابقة عمليا أمر نادر الحدوث في الجينوم البشري. في الواقع ، لا يوجد SMN2 حتى في الحيوانات الأخرى: إنه فريد بالنسبة لجنسنا.
منقذ
تعني هذه الاختلافات البسيطة بين الجينين أن بروتين SMN المشتق من SMN2 يتم إنتاجه بالكامل فقط في 10٪ من الحالات.
من حيث المبدأ ، لن يكون هذا كافيًا على المدى الطويل ، لكن يمكن للبشر حمل من صفر إلى أكثر من عشر نسخ من جين SMN2.
بإجراء حساب سريع ، إذا كان لدينا عشر نسخ تنتج كل منها 10٪ SMN ، فسنصنع 100٪ من بروتين SMN الذي نحتاجه.
ولكن ماذا لو كان هناك عدد أقل من نسخ SMN2 ، لنقل خمس نسخ؟ حسنًا ، يتم تغطية 50٪ فقط من SMN المطلوب.
لذلك ، بشكل عام ، أولئك الذين يفتقرون إلى جين SMN1 ولديهم نسخة واحدة من SMN2 لديهم مسار أكثر شدة للمرض ، مع تقدم أسرع (النوع الأول).
يعاني الأشخاص الذين لديهم نسختان من حالة أكثر اعتدالًا (النوع الثاني).
أخيراً، مع ثلاث نسخ أو أكثر ، هناك حالة أكثر اعتدالًا (النوع الثالث) وإمكانية العيش لفترة أطول ممتدة.
بالنظر إلى هذا الواقع ، يمكننا أن نستنتج ذلك التطور “اكتشف” SMN2 في البشر (نسخة من SMN1) يجب أن يكون لها شريان حياة في حالة فقد الجين الرئيسي. صواب؟
علاجات عالية التكلفة
بمعرفة كل ما نعرفه ، كيف يمكننا علاج ضمور العضلات الشوكي؟ إذا كان SMN1 مفقودًا أو متحورًا ، كما هو الحال مع الأمراض الوراثية الأخرى ، فإن الخيار الوحيد هو استبدال الجين المفقود.
في الواقع ، كما يبدو للخيال العلمي ، فقد تم بالفعل هذا الاستبدال. في عام 2019 ، تمت الموافقة على عقار Zolgensma ، والذي يسمح بإدخال جين SMN1 مباشرة في الخلايا العصبية الحركية عبر الفيروس.
لكن الجمال الحقيقي لـ SMA هو أنه مع SMN2 ، يمكننا استخدام أساليب أصلية أخرى.
دعنا نفكر في هذا للحظة: إذا اكتشفنا ما الذي يجعل SMN2 ينتج 10٪ فقط من بروتين SMN الكامل ، وقمنا بتصحيح المشكلة بحيث تكون النسبة أعلى ، يمكننا تعويض نقص SMN1.
وكذلك الحال بالنسبة للعلاج الأول الذي تمت الموافقة عليه ضد SMA و Nusinersen في عام 2016 و Risdiplam ، وهو علاج آخر تمت الموافقة عليه في عام 2020.
يبدو حقًا ما تحققه هذه العلاجات من السهل القيام بذلك إذا بقينا قليلاً في علم الأحياء الأساسي.
بالنسبة إلى Solgensma ، كان ذلك يعني إدخال جين SMN1 السليم في الخلايا العصبية الحركية ، وهي عملية تُعرف حاليًا باسم العلاج الجيني.
وفي حالة العلاجين الأخريين المذكورين ، التحدي هو التمسك بالمنطقة التي تميز SMN1 و SMN2 ، وتحويل الأخير.
لكن صعوبة جعل هذا العمل وطرحه في الأسواق للأمراض النادرة يجعل كلا العلاجين من بين أكثر العلاجات تكلفة في العالم.
Zolgensma يكلف واحد … مليوني يورو! يصبح المرض الأغلى في العالم.. لحسن الحظ ، هناك حاجة لجرعة واحدة فقط.
في حالة Nusinersen و Risdiplam ، تكلف ما بين 440.000 دولار و 876.000 دولار في السنة (وبالطبع لكل مريض).
ما الذي يسبب هذه الأسعار الجانبية؟ الجواب السهل هو أننا لن نعرف أبدًا. عادة ما تتفاوض شركات الأدوية بشأن أسعار الأدوية بشكل منفصل في كل بلد وبدون شفافية.
وهذا يؤدي إلى معاملة الدواء كسلعة لا يلزم ربط سعرها بتكلفة تطويره وإنتاجه.
بدلاً من ذلك ، إنه ثمن يرغب المرضى في كل جزء من العالم في دفعه مقابل حياتهم ورفاهيتهم.
لقد نسيت شيئًا مهمًا: لم يكن أي من الأدوية الثلاثة علاجيًا. إنها تبطئ من تطور المرض – وهذا ليس بالأمر الهين.
مستقبل ضمور العضلات الشوكي والأمراض النادرة الأخرى
ماذا سيحدث في المستقبل بهذه العلاجات ضد الأمراض النادرة؟
حسنًا ، من الواضح أن السوق سيجعل الأسعار أرخص. تم بالفعل استخدام علاجات مثل العلاج الجيني لأمراض أخرىولا شك في أنهم سيستمرون في الظهور ، والأهم من ذلك أنهم سيصبحون كاملين.
أخيرًا ، فإن عالمية استخدامه تفضل التكلفة المنخفضة.
على الجانب الآخر، يمكننا أن نأمل في تغيير الطب، أي استخدام الأدوية الموجودة لأمراض أخرى. هذا له ميزة كبيرة أنه يقلل بشكل كبير من التكاليف ويسمح بتقليل وقت البحث.
في الختام ، لا يمكن إنكار أن ضمور العضلات الشوكي هو مرض مدمر وأن المرضى AME لدينا دائمًا الحق في تقديم شكوى بشأن محنتنا عند الولادة.
لكنني أعتقد ، على المستوى الجزيئي على الأقل ، أن هذا المرض له سحر خاص ، لذلك بالنسبة لأولئك الذين يعانون منه ، وهذا يمنحنا حقًا معينًا في وصفه بأنه “أجمل مرض في العالم”..
أنطونيو ج. بيريز بوليدو أستاذ جامعي وباحث في قسم المعلوماتية الحيوية بجامعة بابلو دي أولافيت.
